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突破天塹,KRAS突變型非小細胞肺癌(NSCLC)治療開啟新時代
發布時間:2019年08月01日 瀏覽次數:571 分享至:

全球每年有超過150萬人死于肺癌。如果肺癌患者攜帶的是KRAS基因,那么治療起來是非常困難的,目前還沒有有效的治療方法,因為KRAS基因就像人體的開關,一旦這種基因發生了突變,就會促進腫瘤組織的生長,會導致腫瘤組織的轉移和擴散。

 

在癌癥治療領域,KRAS是一道難以逾越的天塹。盡管人們在60多年前就明確了它在癌癥發病中的作用,但時至今日,我們依然沒有開發出一款能夠抑制KRAS突變的藥物。因此,KRAS突變被行業認為“無藥可治”。


2019年20屆國際肺癌大會于7月25-27日在美國亨廷頓海灘召開。大會上醫學博士Vassiliki Papadimitrakopoulou 表示,幾項有前景的正在進行的聯合研究,已經開啟了治療KRAS突變型非小細胞肺癌(NSCLC)的激動人心的時代。


KAS是30多年前在人體中發現的第一個致癌基因,但由于這個蛋白靶點缺少傳統意義上的小分子結合口袋,導致目前仍認為“不可成藥”。KRAS突變多見于實體瘤。特定位點的KRASG12C突變在NSCLC中的發生率大約為13%,在結直腸癌中大約為3%-5%,在其他實體瘤中大約為1%-2%。

一、KRAS 抑制劑 AMG 510

美國安進旗下的AMG 510 是通過結合KRAS蛋白表面隱藏的溝槽來發揮作用,可以與突變的KRAS蛋白上的半胱氨酸發生不可逆結合,從而使KRAS進入失活狀態。


AMG 510在2019年ASCO年會上發表了研究結果,顯示KRAS+ NSCLC治療前的反應率為50%。研究納入了35例KRAS突變實體瘤患者,其中14例為NSCLC, 19例為結直腸癌,2例為闌尾癌。

 

在10例可評估的NSCLC患者中,有5例(50%)獲得部分緩解(PR),4例疾病穩定(SD),疾病控制率達到90%(9/10);5例獲得PR的患者在讀取數據時已經治療7.3-27.4周,并且仍在接受治療。其中有1例獲得PR的患者在讀取數據后病情繼續改善,在第18周獲得完全緩解(CR)。在該項I期研究所測試的4個劑量水平下,未發現AMG510的劑量限制性毒性。AMG510治療相關的不良事件主要是1級輕微,發生率68%。有2例3級治療相關不良事件,包括貧血和腹瀉。未見4級以上嚴重治療相關不良事件。


二、抑制 SHP2

隨著治療KRAS陽性非小細胞肺癌的潛力越來越大,其他臨床研究也有了新的希望,尋找治療KRAS陽性非小細胞肺癌的藥物。目前正在探索的一個關鍵目標是SHP2,它位于RAS-RAF-MEK信號級聯的較高位置,允許潛在的更廣泛的活動。在臨床前研究中,SHP2抑制有助于預防MEK抑制劑的適應性耐藥。此外,在抑制SPH2,抗腫瘤免疫和PD-1抑制方面也有潛在的協同作用。

 

目前在臨床試驗中,兩種主要的SHP2抑制劑是Revolution Pharmaceuticals生產的RMC-4630和諾華生產的TNO155。目前,這兩種藥物都作為單一療法進行劑量發現研究(RMC-4630,  NCT03634982;TNO155 NCT03114319)。

 

此外,I/II期研究正在探索RMC-4630聯合MEK抑制劑cobimetinib (Cotellic)用于KRAS、BRAF或NF1 (NCT03989115)中存在畸變的實體腫瘤患者。一項Ib期研究正在觀察TNO155與PD-1抑制劑斯巴達利珠單抗或CDK4/6抑制劑ribociclib聯合治療基因指定的晚期惡性腫瘤。另一項尚未開始的研究將著眼于TNO155與米拉蒂治療公司(Mirati Therapeutics)的KRAS G12C抑制劑MRTX849聯合使用,后者也正在作為單一藥物進行研究。

 

Papadimitrakopoulou博士 說:“可能需要采用聯合療法?!盨HP2抑制劑聯合治療可能提高MEK抑制劑的療效,也可能提高KRAS直接抑制劑的療效。到目前為止,這是一個令人印象深刻的組合?!?/span>


三、聯合研究 MEK 抑制作用

一波新的MEK抑制劑組合也開始出現在KRAS突變的NSCLC中,在臨床前研究中有潛在協同作用的早期跡象。一些最有前途的潛在組合正在研究MEK抑制劑和CDK4/6抑制的雙重靶向治療組合,以及MEK和免疫檢查點抑制的組合。

 

MEK抑制劑binimetinib (Mektovi)正在對KRAS突變肺癌患者進行一系列臨床試驗,包括研究該藥物與化療聯合使用(NCT02185690、NCT02964689)和palbociclib (NCT03170206)。

 

值得注意的是,許多研究也在關注使用免疫療法的比尼美替尼,包括一項Ib/II期研究,該研究考察了該制劑與PD-L1抑制劑avelumab (Bavencio)聯合使用或不使用PARP抑制劑talazoparib (Talzenna)治療ras突變實體瘤患者(NCT03637491)。MEK抑制劑曲米替尼(Mekinist)也在Ib/II期imbattl -2試驗(NCT03225664)中與PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)一起被檢測。


參考資料:https://www.onclive.com/conference-coverage/ilc-2019/novel-therapies-elicit-excitement-in-KRAS-nsclc


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